Il principale ambito di interesse è il ruolo di fagociti nella risposta infiammatoria. Il laboratorio è in particolare coinvolto nello studio dei meccanismi di reclutamento dei leucociti, con un focus su chemochine e loro recettori, e nello studio dei meccanismi di attivazione leucocitaria mediante l’analisi dei profili trascrizionali espressi e lo studio dei meccanismi che li determinano. In questi ambiti di interesse si sviluppano un ampio numero di progetti di studio.

Nuove molecole coinvolte nella risoluzione della risposta infiammatoria: i recettori decoy per chemochine.

Il laboratorio è concentrato sullo studio del ruolo in vivo e del meccanismo d’azione di recettori per chemochine atipici: questi riconoscono chemochine infiammatorie con alta affinità senza indurre l’attivazione delle classiche vie di trasduzione del segnale. Il laboratorio ha dapprima proposto e successivamente dimostrato che la molecola meglio caratterizzata appartenente a questa famiglia, il recettore D6, agisce con funzione scavenger che media internalizzazione e degradazione del ligando (1). L’assenza di D6 mostra alterazioni nella capacità di risolvere la risposta infiammatoria in differenti organi, tra cui cute, polmone e placenta, che determina una aumentata suscettibilità allo sviluppo di danno tissutale e sviluppo di tumore in condizioni infiammatorie in differenti modelli sperimentali (2, 3). L’analisi del meccanismo d’azione di D6 ha rivelato una serie di proprietà biochimiche coinvolte nel controllo del traffico intracellulare esclusive di questa molecola (4, 5). Nel loro complesso, i risultati ottenuti dimostrano che D6 è un regolatore negativo della risposta infiammatoria a funzione non ridondante; in particolare gettano luce su una intera famiglia di molecole coinvolte in questo tipo di processi (6). Il laboratorio è attualmente impegnato nella valutazione del ruolo di recettori decoy per chemochine infiammatorie in altri modelli sperimentali di patologia, nello studio della regolazione di queste molecole e nella identificazione dei determinanti strutturali responsabili delle proprietà di scavenger, al fine di valutarne il potenziale sviluppo quale strumento terapeutico.

Ruolo di chemochine nella gravidanza: il punto di vista di D6.

L’interfaccia materno-fetale rappresenta un contesto immunologico peculiare: nonostante il feto esprima valenza antigenica, esso infatti non viene attaccato dal sistema immunitario della madre. I trofoblasto fetali sono in diretto contatto con i tessuti materni, invadono la parete uterina, e sono coinvolti nella manipolazione del sistema immunitario della madre che previene il rigetto del feto. Il sistema chemochine ha un ruolo importante in questi meccanismi, ed è interessante che i trofoblasto esprimono elevati livelli di D6 che controlla il passaggio di chemochine dalla circolazione materna in quella fetale. Il laboratorio ha dimostrato un ruolo non ridondante di D6 nella protezione del feto dall’azione lesiva di molecole infiammatorie presenti in appropriate condizioni sperimentali nella circolazione materna (3), e sta attualmente valutando il ruolo che chemochine infiammatorie e i loro recettori decoy hanno nella gravidanza, in condizioni fisiologiche e patologiche.

Una visione d’insieme sul processo di attivazione leucocitaria.

I fagociti hanno vari ruoli importanti nella risposta infiammatoria, in qualità di effettori che controllano l’agente infettivo, di cellule regolatorie che istruiscono la risposta immune adattativa, nella fase di risoluzione nella clearance dai tessuti di detriti cellulari e nell’a ttivazione dei processi di rigenerazione e riparo dei tessuti. Questo ampio spettro di potenzialità funzionali rende conto del loro ruolo centrale nella polarizzazione della risposta infiammatoria, e ne fa un potenziale target terapeutico. Il laboratorio ha contribuito alla definizione degli aspetti molecolari di questo processo (7-9) ed è attualmente coinvolto nella ricerca e caratterizzazione di nuove molecole coinvolte nella biologia macrofagica. Il laboratorio ha una significativa esperienza nello studio del profilo trascrizionale come strumento di indagine in grado di fornire una visione globale dei processi biologici e di identificare nuove molecole coinvolte in processi biologici noti. Questo approccio è basato su una piattaforma bioinformatica dedicata all’analisi di dati di microarray, ed è stato applicato a differenti aspetti biologici relati al ruolo di leucociti nello sviluppo e risoluzione della risposta infiammatoria (10-13). Tra i risultati ottenuti l’identificazione di nuovi paradigmi funzionali, in particolare nel campo delle citochine infiammatorie (10, 11), delle chemochine (12) e delle vie di signalling intracellulare associate all’attivazione di specifici profili trascrizionali (13). La piattaforma è attualmente applicata inoltre allo studio del ruolo di fattori trascrizionale e microRNA in questi processi molecolari.

Il sistema chemochine come un potenziale target farmacologico.

INNOCHEM - Innovative chemokine-based therapeutic strategies for autoimmunity and chronic inflammation.
Contratto della Commissione Europea n° 518167.
Ruolo: Co-investigatore (01/11/2005-31/10/2010)

EMBIC - The control of embryo implantation: studies of gene expression, protein profiles/functions at the utero embryonic level: cellular and molecular developmental events at the feto maternal interface.
Contratto della Commissione Europea n° 512040.
Ruolo: Co-investigatore (01/10/2004-30/09/2008)

Ruolo del recettore decoy per chemochine D6 nella biologia tumorale.
Ministero dell’Università e della Ricerca Scientifica: Progetto FIRB di cooperazione scientifica e tecnologica Italia/Israele.
Ruolo: Co-investigatore (01/09/2005-31/08/2008)

Expression and biological role of the chemokine decoy receptor D6 in tumors.
Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro, Bando 2005.
Ruolo: Investigatore principale (01/01/2006-31/12/2008)

NOBEL: Genetic and functional genomics of myelomonocytic cells.
Fondazione CARIPLO.
Ruolo: Co-investigatore (01/11/2006-31/10/2009)

Ruolo del recettore “decoy” per chemochine infiammatorie D6 nella placenta.
Università dagli Studi di Milano, Fondo Interno per la Ricerca Scientifica (FIRST).
Ruolo: Investigatore principale (1/1/2006-31/12/2008)

Ruolo di chemochine infiammatorie e del loro recettore scavenger D6 nella patogenesi della perdita fetale causata da anticorpi antifosfolipidi.
Ministero dell’Università e della Ricerca Scientifica, oggetti di Rilevante Interesse Nazionale (PRIN).
Ruolo: Investigatore principale (1/1/2007-31/12/2008)

Ruolo di microRNA nell'attivazione macrofagica.
Università dagli Studi di Milano, Fondo Interno per la Ricerca Scientifica (FIRST).
Ruolo: Investigatore principale (1/1/2007-31/12/2009)